Descargar PDF con el desarrollo de la pregunta.

Recomendación 1:
En aquellos pacientes que consultan por artralgia y que no tienen evidencia de artritis clínica u otro diagnóstico que explique la misma, se considerará como ACS para progresión hacia AR, si cumple por lo menos 3 criterios de ACS establecidos por el EULAR. (Recomendación condicional a favor, certeza baja de la evidencia)

BPC 1:
Para clasificar a un paciente con ACS para progresión hacia AR, debe cumplir 3 criterios de ACS establecidos por el EULAR, siendo al menos uno de ellos, un criterio de examen físico.

BPC 2:
Los pacientes que cumplan la definición de ACS deben ser referidos a a una IPRESS que cuente con un médico especialista en Reumatología.

BPC 3:
Los pacientes con artralgia que han sido clasificados como ACS pero que no tienen evidencia de artritis, deberán ser monitorizados cada 3 meses por un periodo de al menos 2 años por consulta externa de reumatología.

BPC 4:
Los pacientes que no cumplan con los criterios de ACS establecidos por el EULAR, pero donde el médico aún persista con la sospecha de ACS; deberán ser monitorizados por un médico cada 3 meses por mínimo 1 año en consultorio externo del primer nivel de atención.

 

Descargar PDF con el desarrollo de la pregunta.

Recomendación 1:
En aquellos pacientes que consultan por artritis se recomienda usar los criterios de clasificación de AR del ACR/EULAR 2010. (Recomendación fuerte a favor, certeza moderada de la evidencia)

BPC 1:
En aquellos pacientes que consultan por artritis se recomienda usar los criterios de clasificación de AR del ACR/EULAR 2010.

BPC 2:
Todos los pacientes que acudan por artritis deben ser evaluados clínicamente y con exámenes de auxiliares por médicos internistas o de familia o generales, para descartar una etiología no reumatológica como causa principal de la artritis.

BPC 3:
Los pacientes con artritis y con sospecha de etiología reumatológica deben ser evaluados por un médico reumatólogo, idealmente dentro de las 6 semanas de la aparición de los síntomas. 

BPC 4:
Los pacientes con artritis que no alcancen el puntaje del ACR/EULAR 2010 para ser clasificados como AR, pero donde el médico aún persista con una alta sospecha clínica, se podría considerar el uso de ecografía articular para realizar el conteo de articulaciones inflamadas.

BPC 5:
Los pacientes que no alcancen el puntaje de del ACR/EULAR 2010 para ser clasificados como AR, pero donde el médico aún persista con una alta sospecha clínica, se podrá usar los criterios de clasificación de AR del ACR de 1987.

BPC 6:
Los pacientes con AR, que tengan menos de 1 año de enfermedad, serán catalogados como pacientes con AR Temprana; mientras que los pacientes que tengan más de 1 año de enfermedad serán catalogados como pacientes con AR Establecida.

BPC 7:
Todo paciente con diagnóstico de AR, debe ser manejado por un médico especialista en reumatología.

Descargar PDF con el desarrollo de la pregunta.

Recomendación 1:
Para el manejo terapéutico de pacientes con Artritis Reumatoide, se sugiere utilizar la estrategia Treat-To-Target (T2T). (Recomendación condicional a favor, certeza baja de la evidencia)

BPC 1:
En pacientes con AR que alcanzaron los objetivos terapéuticos, es factible que el médico reumatólogo indique su contrarreferencia al primer nivel de atención. En dicho contexto, un médico de primer nivel podría utilizar la escala RAPID 3 para la monitorización de la actividad de la enfermedad por ser una escala más sencilla y de fácil aplicación. 

Descargar PDF con el desarrollo de la pregunta.

Recomendación 1:
Para el manejo terapéutico de pacientes con Artritis Reumatoide, se sugiere utilizar la estrategia Treat-To-Target (T2T). (Recomendación condicional a favor, certeza muy baja de la evidencia)

BPC 1:
En pacientes con Artritis Reumatoide temprana, el objetivo del tratamiento debe ser: “remisión clínica”.

BPC 2:
En pacientes con Artritis Reumatoide establecida, con comorbilidades y/o infecciones crónicas o recurrentes, el objetivo del tratamiento puede ser: “baja actividad de enfermedad”.

BPC 3:
En pacientes con Artritis Reumatoide que inicien tratamiento con la estrategia T2T, las evaluaciones médicas se programarán cada mes hasta alcanzar el objetivo terapéutico.

BPC 4:
En cada evaluación médica, se evaluará la actividad de enfermedad según la escala CDAI.

BPC 5:
La necesidad de cambio o ajuste del tratamiento se evaluará, en base al índice de actividad de la enfermedad cada 3 meses.

BPC 6:
El cambio o ajuste del tratamiento se dará con un mínimo de 3 meses de inicio o ajuste de tratamiento previo.

BPC 7:
El cambio o ajuste de tratamiento se dará cuando no se haya evidenciado una mejoría de al menos el 50% a los 3 meses, o no se haya alcanzado el objetivo del tratamiento a los 6 meses de inicio o cambio de tratamiento.

BPC 8:
En pacientes con AR que hayan alcanzado remisión, se debe mantener el tratamiento con FARME por un tiempo no menor a 2 años y luego iniciar desescalamiento del mismo.  

Descargar PDF con el desarrollo de la pregunta.

Recomendación 1:
En pacientes con AR sin tratamiento previo con FARME, se recomienda iniciar tratamiento con monoterapia basada en FARMEsc. (Recomendación fuerte a favor, certeza baja de la evidencia)

Recomendación 2:
En pacientes con AR sin tratamiento actual con FARME, pero con antecedente de tratamiento previo favorable con FARMEsc, se sugiere iniciar tratamiento con monoterapia basada en FARMEsc. (Recomendación condicional a favor, certeza muy baja de la evidencia)

Recomendación 3:
En pacientes con AR sin tratamiento actual con FARME, con antecedente de tratamiento previo con FARMEsc y respuesta inadecuada a los mismos, se sugiere iniciar tratamiento con terapia combinada basada en FARMEsc. (Recomendación fuerte a favor, certeza baja de la evidencia)

BPC 1:
En pacientes con diagnóstico de AR, de debe iniciar la terapia con FARMEsc tan pronto como sea posible, idealmente dentro de los primeros 3 meses de iniciada la enfermedad.

 Descargar PDF con el desarrollo de la pregunta.

Recomendación 1:
En pacientes con diagnóstico de AR, se recomienda iniciar monoterapia con MTX como tratamiento de primera elección. (Recomendación fuerte a favor, certeza baja de la evidencia)

Recomendación 2:
Cuando se inicie el tratamiento con MTX, se debe añadir siempre ácido fólico a una dosis mínima de 5 mg por semana. (Recomendación fuerte a favor, certeza baja de la evidencia)

Recomendación 3:
En aquellos pacientes que tengan contraindicación para usar MTX, o tengan que suspenderlo indefinidamente por los efectos adversos; se sugiere iniciar monoterapia con LEF o SSZ, como terapias alternativas de segunda elección. (Recomendación condicional a favor, certeza baja de la evidencia)

BPC 1:
En los pacientes con AR que nunca han recibido FARMEsc y se inicie monoterapia con MTX, la dosis inicial debe ser 7.5 a 10 mg por semana, e ir aumentando paulatinamente 5 mg por mes, hasta llegar a una dosis máxima de 25 a 30 mg/semanales, según tolerancia y actividad de la enfermedad.

BPC 2:
En los pacientes con AR sin ningún tratamiento actual con FARME, pero con antecedente de haber recibido algún FARMEsc; se sugiere iniciar MTX con una dosis inicial de 15 mg por semana, e ir aumentando 5 mg por mes, hasta llegar como máximo a 25 a 30 mg/semanales, según tolerancia y actividad de la enfermedad.

BPC 3:
Antes de iniciar el tratamiento con MTX, se debe realizar una valoración clínica basal de factores de riesgo para toxicidad del mismo, pruebas de transaminasas (TGO y TGP), urea, creatinina, radiografía de tórax y hemograma.

BPC 4:
Las mujeres en edad fértil deben recibir consejería y coordinar con su médico un método anticonceptivo eficaz. El uso de MTX está contraindicado en el embarazo, por tal motivo si la paciente llegara a concebir, se debe interrumpir el uso de MTX y reevaluar el caso de manera multidisciplinaria.

BPC 5:
Si al inicio del tratamiento con MTX, la respuesta no es la adecuada y/o es poco tolerado; valorar cambiar la dosis inicial o partir la dosis total diaria, cambiar la velocidad del incremento de la dosis, aumentar la dosis de ácido fólico, y evaluar la co-medicación que pueda alterar los niveles séricos de MTX.

BPC 6:
Se suspenderá la administración de MTX si las transaminasas sobrepasan 2 veces el valor normal. Luego de una evaluación de posibles causas de hepatotoxicidad; se podrá reinstaurar la medicación cuando los valores de las transaminasas se hayan normalizado, con una vigilancia estrecha de TGP/TGO y con una dosis menor a la anterior.

BPC 7:
En los pacientes en los que se decide iniciar terapia con LEF, la dosis inicial debe ser desde 20 mg por día.

BPC 8:
En los pacientes en los que se decida administrar SSZ, la dosis mínima inicial debe ser de 500 mg dos veces por día en la primera semana, luego ir aumentando 500 mg por semana, como máximo hasta 3 gramos por día según tolerancia.

Descargar PDF con el desarrollo de la pregunta.

Recomendación 1:
En pacientes con diagnóstico de AR, se sugiere utilizar una terapia combinada doble o triple, cuando exista una respuesta inadecuada a la terapia a los 3 meses o cuando no se haya alcanzado el objetivo del tratamiento a los 6 meses. (Recomendación condicional a favor, certeza muy baja de la evidencia)

Recomendación 2:
En pacientes con diagnóstico de AR, en los que se decide iniciar terapia combinada doble, se sugiere usar terapias basadas en MTX como las de primera elección: MTX más SSZ o MTX más LEF o MTX más HCQ. (Recomendación condicional a favor, certeza muy baja de la evidencia)

Recomendación 3:
En pacientes con diagnóstico de AR, en los que se decide iniciar terapia combinada triple, se sugiere usar: MTX más HCQ más SSZ. (Recomendación condicional a favor, certeza baja de la evidencia)

BCP 1:
Se debe vigilar la toxicidad ante el uso de FARMEsc especialmente a nivel hematológico, hepático y pulmonar.

BCP 2:
En los pacientes en los que se decide usar HCQ, la dosis no debe ser > 5mg/kg; y si se decide usar CQ la dosis no debe ser > 2.3mg/kg.

BCP 3:
En los pacientes en los que se decide usar HCQ o CQ, se debe realizar siempre una evaluación oftalmológica basal y luego del quinto año de tratamiento si es que no existen factores de riesgo. Si existen factores de riesgo para enfermedad macular (enfermedad renal con tasa de filtración glomerular disminuida, uso de tamoxifeno, ingestión de dosis mayores a 5mg/kg de HCQ y mayores a 2.3mg/kg de CQ), las evaluaciones oftalmológicas deben realizarse anualmente

BCP 4:
Se puede considerar la reducción de la dosis de alguno de los FARMEsc en terapias combinadas, en el contexto de toxicidad hepática siempre y cuando no haya compromiso significativo de la eficacia del tratamiento

Descargar PDF con el desarrollo de la pregunta.

Recomendación 1:
En pacientes con diagnóstico de AR, que inicien tratamiento con FARMEsc o cambien el tratamiento a otro esquema de FARMEsc por respuesta inadecuada, se sugiere el uso de CS a bajas dosis en las mañanas (prednisona ≤ 7.5 mg/día), idealmente durante 2 a 3 meses, y no por más de 6 meses. (Recomendación condicional a favor, certeza baja de la evidencia)

BPC 1:
Se debe evaluar siempre las comorbilidades subyacentes y los factores riesgo de complicaciones del uso de CS en los pacientes con AR.

BPC 2:
Si se decide iniciar CS, pero el paciente tiene comorbilidades importantes que podrían verse exacerbadas por el uso de CS, se deberá  realizar un monitoreo y manejo estrecho de las comorbilidades con los médicos especialistas respectivos.

BPC 3:
Si luego de 3 meses el paciente sigue usando CS se deberá valorar el uso de suplemento de vitamina D, calcio y terapia con anti-resortivos disponibles.

BPC 4:
La metilprednisolona parenteral y el uso de dosis altas de corticoides sistémicos podrían ser usados en pacientes con actividad severa y/o compromiso sistémico o extraarticular, luego de lo cual se debería utilizar una estrategia para de-escalar la dosis y no prolongar su uso por más de 6 meses.

Descargar PDF con el desarrollo de la pregunta.

Recomendación 1:
En pacientes con AR activa en los que se ha iniciado terapia con FARME, se está cambiando de terapia, o tengan alguna articulación persistentemente inflamada, se sugiere el uso de corticoide intraarticular. (Recomendación fuerte a favor, certeza muy baja de la evidencia)

BPC 1:
En articulaciones grandes se dará la dosis de 40-50 mg de acetonida de triamcinolona o equivalentes.

BPC 2:
En articulaciones medianas se dará la dosis de 20-25 mg de acetonida de triamcinolona o equivalentes.

BPC 3:
En articulaciones pequeñas se dará dosis de 10-15 mg de acetonida de triamcinolona o equivalentes.

BPC 4:
No se debería realizar más de tres infiltraciones intraarticulares por año.  

Descargar PDF con el desarrollo de la pregunta.

Recomendación 1:
En pacientes con Artritis Reumatoide, se sugiere realizar ecografía articular tipo Doppler para confirmar remisión. (Recomendación condicional a favor, certeza muy baja de la evidencia)

BPC 1:
En la evaluación ecográfica de pacientes con Artritis Reumatoide en remisión clínica se debería utilizar las técnicas ecográficas recomendadas por EULAR y las definiciones de líquido sinovial, hipertrofia sinovial y tenosinovitis, desarrolladas por OMERACT.

BPC 2:
En la evaluación ecográfica de pacientes con Artritis Reumatoide en remisión clínica se debe considerar al menos 7 articulaciones: muñeca, 2º y 3º metacarpofalángicas, 2º y 3º falanges proximales y 2º y 5º MTF del lado dominante, según la escala US7.

BPC 3:
Para la determinación de actividad de enfermedad se debe utilizar la escala semicuantitativa (grado 0 a 3) propuesta por OMERACT que se presenta en la tabla 5 y considerar positivo cuando que el puntaje obtenido en la evaluación sea ≥ 1.

BPC 4:
La evaluación ecográfica, debe incluir ecografía en escala de grises y el hallazgo de sinovitis de grado mayor o igual a 1 debe según la escala semicuantitativa propuesta por OMERACT que se presenta en la tabla 5, debe ser considerado como sinovitis positiva y tomarse en cuenta en la confirmación de remisión.

1. Sullivan PW, Ghushchyan V Fau – Huang X-Y, Huang Xy Fau – Globe DR, Globe DR. Influence of rheumatoid arthritis on employment, function, and productivity in a nationally representative sample in the United States. (0315-162X (Print)).

2. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ (Clinical research ed). 2008;336(7650):924-6.

3. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, et al. GRADE
guidelines: 3. Rating the quality of evidence. Journal of clinical epidemiology. 2011;64(4):401-6.

4. Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent
approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. bmj. 2016;353:i2016.

5. Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. bmj. 2016;353:i2089.

6. Gerlag DM, Raza K, van Baarsen LG, Brouwer E, Buckley CD, Burmester GR, et al. EULAR recommendations for terminology and research in individuals at risk of rheumatoid arthritis: report from the Study Group for Risk Factors for Rheumatoid Arthritis. Annals of the rheumatic diseases. 2012;71(5):638-41.

7. Kung TN, Bykerk VP. Detecting the earliest signs of rheumatoid arthritis: symptoms and examination. Rheumatic diseases clinics of North America. 2014;40(4):669-83.

8. Huizinga TW, van der Helm-van Mil A. A quantitative approach to early rheumatoid
arthritis. Bulletin of the NYU hospital for joint diseases. 2011;69(2):116-21.

9. Finckh A, Liang MH, van Herckenrode CM, de Pablo P. Long-term impact of early treatment on radiographic progression in rheumatoid arthritis: A meta-analysis. Arthritis and rheumatism. 2006;55(6):864-72.

10. van Steenbergen HW, da Silva JAP, Huizinga TWJ, van der Helm-van Mil AHM. Preventing progression from arthralgia to arthritis: targeting the right patients. Nature reviews Rheumatology. 2018;14(1):32-41.

11. van Steenbergen HW, Aletaha D, Beaart-van de Voorde LJ, Brouwer E, Codreanu C,
Combe B, et al. EULAR definition of arthralgia suspicious for progression to rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases. 2017;76(3):491-6.

12. Burgers LE, Siljehult F, Ten Brinck RM, van Steenbergen HW, Landewe RBM, RantapaaDahlqvist S, et al. Validation of the EULAR definition of arthralgia suspicious for progression to rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford, England). 2017;56(12):2123-8.

13. van Steenbergen HW, Mangnus L, Reijnierse M, Huizinga TW, van der Helm-van Mil AH. Clinical factors, anticitrullinated peptide antibodies and MRI-detected subclinical inflammation in relation to progression from clinically suspect arthralgia to arthritis. Annals of the rheumatic diseases. 2016;75(10):1824-30.

14. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 1988;31(3):315-24.

15. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO, 3rd, et al. 2010
Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis
and rheumatism. 2010;62(9):2569-81.

16. Radner H, Neogi T, Smolen JS, Aletaha D. Performance of the 2010 ACR/EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Annals of
the rheumatic diseases. 2014;73(1):114-23.

17. Sakellariou G, Scire CA, Zambon A, Caporali R, Montecucco C. Performance of the 2010 classification criteria for rheumatoid arthritis: a systematic literature review and a meta-analysis. PloS one. 2013;8(2):e56528.

18. Balsa A, Villaverde V, Martín-Mola E. Índices de actividad y mejoría en la artritis reumatoide. Rev Esp Reumatol. 2002;1(1):4-8.

19. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, Breedveld FC, Boumpas D, Burmester G, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Annals of the rheumatic diseases. 2010;69(4):631-7.

20. Singh JA, Saag KG, Bridges SL, Jr., Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2016;68(1):1-26.

21. Chatzidionysiou K, Emamikia S, Nam J, Ramiro S, Smolen J, van der Heijde D, et al. Efficacy of glucocorticoids, conventional and targeted synthetic disease- modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases. 2017;76(6):1102-7.

22. Anderson J, Caplan L, Yazdany J, Robbins ML, Neogi T, Michaud K, et al. Rheumatoid arthritis disease activity measures: American College of Rheumatology recommendations for use in clinical practice. Arthritis care & research. 2012;64(5):640-7.

23. Gaujoux-Viala C, Mouterde G, Baillet A, Claudepierre P, Fautrel B, Le Loet X, et al. Evaluating disease activity in rheumatoid arthritis: which composite index is best? A systematic literature analysis of studies comparing the psychometric properties of the DAS, DAS28, SDAI and CDAI. Joint, bone, spine : revue du rhumatisme. 2012;79(2):149-55.

24. Toledano E, García de Yébenes MJ, González-Álvaro I, Carmona L. Índices de gravedad en la artritis reumatoide: una revisión sistemática. Reumatología Clínica. 2017;15(3):146-51.

25. Cardiel MH. Treat to target strategy in rheumatoid arthritis: real benefits. Reumatol Clin. 2013;9(2):101-5.

26. Wailoo A, Hock ES, Stevenson M, James M-S, Rawdin A, Simpson E, et al. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of treat-to-target strategies in rheumatoid arthritis: a systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Technology Assessment. 2017;21(71).

27. Jurgens M, Welsing P, Jacobs J. Overview and analysis of treat-to-target trials in rheumatoid arthritis reporting on remission. Clinical and Experimental Rheumatology-Incl Supplements. 2012;30(4):S56.

28. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Rheumatoid arthritis: national clinical guideline for management and treatment in adults. London: Royal College of Physicians; 2018.

29. Schipper LG, Van Hulst LT, Grol R, Van Riel PL, Hulscher ME, Fransen J. Meta-analysis of tight control strategies in rheumatoid arthritis: protocolized treatment has additional value with respect to the clinical outcome. Rheumatology. 2010;49(11):2154-64.

30. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, Bykerk V, Dougados M, Emery P, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force. Annals of the rheumatic diseases. 2016;75(1):3-15.

31. Stoffer MA, Schoels MM, Smolen JS, Aletaha D, Breedveld FC, Burmester G, et al. Evidence for treating rheumatoid arthritis to target: results of a systematic literature search update. Annals of the rheumatic diseases. 2016;75(1):16-22.

32. Centre NG. Rheumatoid arthritis in adults: diagnosis and management. . London: National Institute for Health and Care Excellence (UK). 2018 NICE Guideline, No. 100:Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519103/.

33. Hazlewood GS, Barnabe C, Tomlinson G, Marshall D, Devoe DJ, Bombardier C. Methotrexate monotherapy and methotrexate combination therapy with traditional and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis: A network meta-analysis. The Cochrane database of systematic reviews. 2016(8):Cd010227.

34. Katchamart W, Trudeau J, Phumethum V, Bombardier C. Methotrexate monotherapy versus methotrexate combination therapy with non-biologic disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis. The Cochrane database of systematic reviews. 2010(4):Cd008495.

35. Donahue KE GG, Schulman ER, et al. . Drug Therapy for Early Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review Update [Internet]. Rockville (MD). Agency for Healthcare Research and Quality (US). 2018 Jul. ;Comparative Effectiveness Review, No. 211.

36. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, van de Laar MA, Westhovens R, van Denderen JC, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet (London, England). 1997;350(9074):309-18.

37. Capell HA, Madhok R, Porter DR, Munro RA, McInnes IB, Hunter JA, et al. Combination therapy with sulfasalazine and methotrexate is more effective than either drug alone in patients with rheumatoid arthritis with a suboptimal response to sulfasalazine: results from the double-blind placebo-controlled MASCOT study. Annals of the rheumatic diseases. 2007;66(2):235-41.

38. den Uyl D, ter Wee M, Boers M, Kerstens P, Voskuyl A, Nurmohamed M, et al. A non-inferiority trial of an attenuated combination strategy (‘COBRA- light’) compared to the original COBRA strategy: clinical results after 26 weeks. Annals of the rheumatic
diseases. 2014;73(6):1071-8.

39. Dougados M, Combe B, Cantagrel A, Goupille P, Olive P, Schattenkirchner M, et al.
Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double
blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Annals of the rheumatic diseases. 1999;58(4):220-5.

40. Dougados M, Emery P, Lemmel EM, Zerbini CA, Brin S, van Riel P. When a DMARD fails, should patients switch to sulfasalazine or add sulfasalazine to continuing leflunomide? Annals of the rheumatic diseases. 2005;64(1):44-51.

41. Haagsma CJ, van Riel PL, de Jong AJ, van de Putte LB. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. British journal of rheumatology. 1997;36(10):1082-8.

42. Haagsma CJ, van Riel PL, de Rooij DJ, Vree TB, Russel FJ, van’t Hof MA, et al. Combination of methotrexate and sulphasalazine vs methotrexate alone: a randomized open clinical trial in rheumatoid arthritis patients resistant to sulphasalazine therapy. British journal of rheumatology. 1994;33(11):1049-55.

43. Kremer J, Genovese M, Cannon GW, Caldwell J, Cush J, Furst DE, et al. Combination
leflunomide and methotrexate (MTX) therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing MTX monotherapy: open-label extension of a randomized, double-blind,

placebo controlled trial. The Journal of rheumatology. 2004;31(8):1521-31. 44. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, Caldwell JR, Cush JJ, Furst DE, et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomized, double- blind, placebo-controlled trial. Annals of internal medicine. 2002;137(9):726-33.

45. Shashikumar NS, Shivamurthy MC, Chandrashekara S. Evaluation of efficacy of combination of methotrexate and hydroxychloroquine with leflunomide in active rheumatoid arthritis. Indian journal of pharmacology. 2010;42(6):358-61.

46. Verschueren P, De Cock D, Corluy L, Joos R, Langenaken C, Taelman V, et al. Methotrexate in combination with other DMARDs is not superior to methotrexate alone for remission induction with moderate-to-high-dose glucocorticoid bridging in early rheumatoid arthritis after 16 weeks of treatment: the CareRA trial. Annals of the
rheumatic diseases. 2015;74(1):27-34.

47. Verschueren P, De Cock D, Corluy L, Joos R, Langenaken C, Taelman V, et al. Effectiveness of methotrexate with step-down glucocorticoid remission induction (COBRA Slim) versus other intensive treatment strategies for early rheumatoid arthritis in a treat-to-target approach: 1-year results of CareRA, a randomised pragmatic open-label superiority trial. Annals of the rheumatic diseases. 2017;76(3):511-20.

48. Weinblatt ME, Kremer JM, Coblyn JS, Maier AL, Helfgott SM, Morrell M, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 1999;42(7):1322-8.

49. de Jong PH, Hazes JM, Barendregt PJ, Huisman M, van Zeben D, van der Lubbe PA, et al. Induction therapy with a combination of DMARDs is better than methotrexate
monotherapy: first results of the tREACH trial. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72(1):72-8.

50. Mottonen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, Nissila M, Kautiainen H, Korpela M, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid
arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet (London, England). 1999;353(9164):1568-73.
51. Rempenault C, Combe B, Barnetche T, Gaujoux-Viala C, Lukas C, Morel J, et al. Clinical and Structural Efficacy of Hydroxychloroquine in Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review. Arthritis care & research. 2019.

52. Golicki D, Newada M, Lis J, Pol K, Hermanowski T, Tlustochowicz M. Leflunomide in
monotherapy of rheumatoid arthritis: meta-analysis of randomized trials. Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej. 2012;122(1-2):22-32.

53. Alfaro-Lara R, Espinosa-Ortega HF, Arce-Salinas CA. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Reumatol Clin. 2019;15(3):133-9.

54. Osiri M, Shea B, Robinson V, Suarez-Almazor M, Strand V, Tugwell P, et al. Leflunomide for treating rheumatoid arthritis. The Cochrane database of systematic reviews. 2003(1):Cd002047.

55. Lopez-Olivo MA, Siddhanamatha HR, Shea B, Tugwell P, Wells GA, Suarez-Almazor ME. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis. The Cochrane database of systematic reviews. 2014(6):Cd000957.

56. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G, Tugwell P. Sulfasalazine for rheumatoid arthritis. The Cochrane database of systematic reviews. 2000(2):Cd000958.

57. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Homik J, Wells G, Tugwell P. Antimalarials for treating rheumatoid arthritis. The Cochrane database of systematic reviews. 2000(4):Cd000959.

58. Zhang N, Wilkinson S, Riaz M, Ostor AJ, Nisar MK. Does methotrexate increase the risk of varicella or herpes zoster infection in patients with rheumatoid arthritis? A systematic literature review. Clinical and experimental rheumatology. 2012;30(6):962-71.

59. Conway R, Low C, Coughlan RJ, O’Donnell MJ, Carey JJ. Leflunomide Use and Risk of Lung Disease in Rheumatoid Arthritis: A Systematic Literature Review and Metaanalysis of Randomized Controlled Trials. The Journal of rheumatology. 2016;43(5):855-60.

60. Roubille C, Haraoui B. Interstitial lung diseases induced or exacerbated by DMARDS and biologic agents in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Seminars in arthritis and rheumatism. 2014;43(5):613-26.

61. Bergstra SA, Allaart CF, Stijnen T, Landewe RBM. Meta-Regression of a Dose-Response Relationship of Methotrexate in Mono- and Combination Therapy in Disease-Modifying Antirheumatic Drug-Naive Early Rheumatoid Arthritis Patients. Arthritis care & research. 2017;69(10):1473-83.

62. Conway R, Low C, Coughlan RJ, O’Donnell MJ, Carey JJ. Methotrexate and lung disease in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2014;66(4):803-12.

63. Donahue KE, Gartlehner G, Jonas DE, Lux LJ, Thieda P, Jonas BL, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease- modifying medications for rheumatoid arthritis. Annals of internal medicine. 2008;148(2):124-34.

64. Goodman SM, Cronstein BN, Bykerk VP. Outcomes related to methotrexate dose and route of administration in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Clinical and experimental rheumatology. 2015;33(2):272-8.

65. Ibrahim A, Ahmed M, Conway R, Carey JJ. Risk of Infection with Methotrexate Therapy in Inflammatory Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of clinical medicine. 2018;8(1).

66. Micha R, Imamura F, Wyler von Ballmoos M, Solomon DH, Hernan MA, Ridker PM, et al. Systematic review and meta-analysis of methotrexate use and risk of cardiovascular disease. The American journal of cardiology. 2011;108(9):1362-70.

67. Mouterde G, Baillet A, Gaujoux-Viala C, Cantagrel A, Wendling D, Le Loet X, et al. Optimizing methotrexate therapy in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Joint, bone, spine : revue du rhumatisme. 2011;78(6):587-92.

68. Salliot C, van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research. Annals of the rheumatic diseases. 2009;68(7):1100-4.

69. Visser K, van der Heijde DM. Risk and management of liver toxicity during methotrexate treatment in rheumatoid and psoriatic arthritis: a systematic review of the literature. Clinical and experimental rheumatology. 2009;27(6):1017-25.

70. Wang W, Zhou H, Liu L. Side effects of methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: A systematic review. European journal of medicinal chemistry. 2018;158:502-16.

71. Conway R, Low C, Coughlan RJ, O’Donnell MJ, Carey JJ. Risk of liver injury among methotrexate users: A meta-analysis of randomised controlled trials. Seminars in arthritis and rheumatism. 2015;45(2):156-62.

72. Liu D LX, Zhang Y, Kwong JS, Li L, Zhang Y, Xu C, Li Q, Sun X, Tian H, Li S. Chloroquine and hydroxychloroquine are associated with reduced cardiovascular risk: a systematic review and meta-analysis. . Drug Des Devel Ther 2018 12:1685-95.

73. Rempenault C, Combe B, Barnetche T, Gaujoux-Viala C, Lukas C, Morel J, et al. Metabolic and cardiovascular benefits of hydroxychloroquine in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Annals of the rheumatic diseases. 2018;77(1):98-103.

74. Westlake SL, Colebatch AN, Baird J, Kiely P, Quinn M, Choy E, et al. The effect of methotrexate on cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Rheumatology (Oxford, England). 2010;49(2):295-307.

75. Liu L, Liu S, Wang C, Guan W, Zhang Y, Hu W, et al. Folate Supplementation for Methotrexate Therapy in Patients With Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review. (1536-7355 (Electronic)).

76. Smolen JS, Landewe R Fau – Breedveld FC, Breedveld Fc Fau – Buch M, Buch M Fau – Burmester G, Burmester G Fau – Dougados M, Dougados M Fau – Emery P, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. 2013(1468-2060 (Electronic)).

77. Singh JA, Saag KG, Bridges SL, Jr., Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. (2151- 4658 (Electronic)).

78. Jego EHA-Ohoo, Amengual O. Current trends in medical English education and the Japan College of Rheumatology International School. (1439-7609 (Electronic)).

79. Graudal N, Hubeck-Graudal T, Tarp S, Christensen R, Jurgens G. Effect of combination therapy on joint destruction in rheumatoid arthritis: a network meta-analysis of randomized controlled trials. (1932-6203 (Electronic)).

80. Ghosh B, Halder S, Ghosh A, Dhar S. Early rheumatoid arthritis: clinical and therapeutic evaluation in a tertiary care centre in India. Indian Journal of Rheumatology. 2008;3(2):48-51.

81. Calguneri M, Pay S Fau – Caliskaner Z, Caliskaner Z Fau – Apras S, Apras S Fau – Kiraz S, Kiraz S Fau – Ertenli I, Ertenli I Fau – Cobankara V, et al. Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis. (0392-856X (Print)).

82. Verschueren P, De Cock D, Corluy L, Joos R, Langenaken C, Taelman V, et al. Effectiveness of methotrexate with step-down glucocorticoid remission induction (COBRA Slim) versus other intensive treatment strategies for early rheumatoid arthritis in a treat-to-target approach: 1-year results of CareRA, a randomised pragmatic open-label superiority trial. 2017(1468-2060 (Electronic)).

83. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, Caldwell JR, Cush JJ, Furst DE, et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2002;137(9):726-33.

84. Gupta R, Bhatia J Fau – Gupta SK, Gupta SK. Risk of hepatotoxicity with add-on leflunomide in rheumatoid arthritis patients. (0004-4172 (Print)).

85. Gorter SL, Bijlsma JW, Cutolo M, Gomez-Reino J, Kouloumas M, Smolen JS, et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases. 2010;69(6):1010-4.

86. Gaujoux-Viala C, Nam J, Ramiro S, Landewe R, Buch MH, Smolen JS, et al. Efficacy of conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids and
tofacitinib: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic
diseases. 2014;73(3):510-5.

87. Kirwan JR, Bijlsma JW, Boers M, Shea BJ. Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis. The Cochrane database of systematic reviews. 2007(1):Cd006356.

88. Ruyssen-Witrand A, Fautrel B, Saraux A, Le Loet X, Pham T. Cardiovascular risk induced by low-dose corticosteroids in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Joint, bone, spine : revue du rhumatisme. 2011;78(1):23-30.

89. Blavnsfeldt AG, de Thurah A, Thomsen MD, Tarp S, Langdahl B, Hauge EM. The effect of glucocorticoids on bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Bone. 2018;114:172-80.

90. Lee YH, Woo JH, Choi SJ, Ji JD, Song GG. Effects of low-dose corticosteroids on the bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Journal of
investigative medicine : the official publication of the American Federation for Clinical
Research. 2008;56(8):1011-8.

91. Ruyssen-Witrand A, Fautrel B, Saraux A, Le-Loet X, Pham T. Infections induced by low-dose corticosteroids in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Joint, bone, spine : revue du rhumatisme. 2010;77(3):246-51.

92. Dixon WG, Suissa S, Hudson M. The association between systemic glucocorticoid
therapy and the risk of infection in patients with rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analyses. Arthritis research & therapy. 2011;13(4):R139.

93. Cajas LJ, Casallas A, Medina YF, Quintana G, Rondón F. Pannus y artritis reumatoide: evolución histórica y fisiopatológica. Revista Colombiana de Reumatología. 2019;26(2):118-28.

94. Konai MS, Furtado RV, dos Santos MF, Natour J. Monoarticular corticosteroid injection versus systemic administration in the treatment of rheumatoid arthritis patients: a randomized double-blind controlled study. Clinical & Experimental Rheumatology. 2009;27(2):214.

95. Pekarek B, Osher L, Buck S, Bowen M. Intra-articular corticosteroid injections: a critical literature review with up-to-date findings. The Foot. 2011;21(2):66-70.

96. Menon N, Kothari S, Gogna A, Sharma R. Comparison of intra-articular glucocorticoid injections with DMARDs versus DMARDs alone in rheumatoid arthritis. J Assoc Physicians India. 2014;62(8):673-6.

97. Conaghan PG, O’Connor P, McGonagle D, Astin P, Wakefield RJ, Gibbon WW, et al. Elucidation of the relationship between synovitis and bone damage: a randomized magnetic resonance imaging study of individual joints in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism. 2003;48(1):64-71.

98. Haugeberg G, Morton S, Emery P, Conaghan PG. Effect of intra-articular corticosteroid injections and inflammation on periarticular and generalised bone loss in early rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases. 2011;70(1):184-7.

99. Conditions NCCfC. Rheumatoid arthritis: national clinical guideline for management and treatment in adults. London: Royal College of Physicians; 2009.

100. VLIET-DASKALOPOULOU Ev, Jentjens T, Scheffer R, GROUP IRS. Intra-articular rimexolone in the rheumatoid knee: a placebo-controlled, double-blind, multicentre trial of three doses. Rheumatology. 1987;26(6):450-3.

101. Cardiel MH, Díaz-Borjón A, del Mercado Espinosa MV, Gámez-Nava JI, Fabris LAB, Tena CP, et al. Actualización de la Guía mexicana para el tratamiento farmacológico de la artritis reumatoide del Colegio Mexicano de Reumatología. Reumatología Clínica. 2014;10(4):227-40.

102. Council TNHaMR. Clinical guideline for the diagnosis and management of early rheumatoid arthritis. Melbourne: The Royal Australian College of General Practitioners; 2009.

103. Bhasin S, Cheung PP. The role of power Doppler ultrasonography as disease activity marker in rheumatoid arthritis. Disease markers. 2015;2015.

104. D’Agostino M-A, Terslev L, Aegerter P, Backhaus M, Balint P, Bruyn GA, et al. Scoring ultrasound synovitis in rheumatoid arthritis: a EULAR-OMERACT ultrasound taskforce—Part 1: definition and development of a standardised, consensus-based scoring system. RMD open. 2017;3(1):e000428.

105. Simpson E, Hock E, Stevenson M, Wong R, Dracup N, Wailoo A, et al. What is the added value of ultrasound joint examination for monitoring synovitis in rheumatoid arthritis and can it be used to guide treatment decisions? A systematic review and costffectiveness analysis. Health Technology Assessment. 2018;22(20).

106. Han J, Geng Y, Deng X, Zhang Z. Subclinical synovitis assessed by ultrasound predicts flare and progressive bone erosion in rheumatoid arthritis patients with clinical remission: a systematic review and metaanalysis. The Journal of rheumatology. 2016;43(11):2010-8.

107. Nguyen H, Ruyssen-Witrand A, Gandjbakhch F, Constantin A, Foltz V, Cantagrel A.
Prevalence of ultrasound-detected residual synovitis and risk of relapse and structural progression in rheumatoid arthritis patients in clinical remission: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology. 2014;53(11):2110-8.

108. Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, Fitzmaurice C, Vos T, Abubakar I, et al. The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet (London, England). 2016;388(10049):1081-8.

109. Backhaus M, Burmester G, Gerber T, Grassi W, Machold K, Swen W, et al. Guidelines for musculoskeletal ultrasound in rheumatology. Annals of the rheumatic diseases. 2001;60(7):641-9.

110. Wakefield RJ, Balint PV, Szkudlarek M, Filippucci E, Backhaus M, D’Agostino M-A, et al. Musculoskeletal ultrasound including definitions for ultrasonographic pathology. The Journal of rheumatology. 2005;32(12):2485-7.

111. Backhaus M, Ohrndorf S, Kellner H, Strunk J, Backhaus T, Hartung W, et al. Evaluation of a novel 7‐joint ultrasound score in daily rheumatologic practice: a pilot project. Arthritis Care & Research: Official Journal of the American College of Rheumatology. 2009;61(9):1194-201.

112. Scheel AK, Hermann KGA, Kahler E, Pasewaldt D, Fritz J, Hamm B, et al. A novel ultrasonographic synovitis scoring system suitable for analyzing finger joint inflammation in rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism. 2005;52(3):733-43.

113. Terslev L, Naredo E, Aegerter P, Wakefield RJ, Backhaus M, Balint P, et al. Scoring ultrasound synovitis in rheumatoid arthritis: a EULAR-OMERACT ultrasound taskforcePart 2: reliability and application to multiple joints of a standardised consensus-based scoring system. RMD open. 2017;3(1):e000427.